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Ch11 ｜ 血管活性分子與腎臟｜Vasoactive Molecules and the Kidney
Key Takeaways · 重點摘要
- 腎臟血管活性胜肽同時來自全身循環與局部組織生成；其作用涵蓋腎血流、電解質運輸、酸鹼平衡、利尿、器官發育與組織傷害。
- 經典 RAAS 是內分泌系統：肝臟 angiotensinogen 經 JGA 釋放的 renin 形成 angiotensin I，再由 ACE 形成 angiotensin II；但腎臟另有局部 RAAS，可作為 paracrine、autocrine，甚至 intracrine 系統。
- angiotensin II 經 AT1R 造成血管收縮、鈉滯留、口渴與 aldosterone 分泌；腎絲球內因輸出小動脈收縮大於輸入小動脈，升高 PGC 並降低 Kf。
- RAS 抑制治療之所以保護腎臟，不只是降低全身血壓；來源強調其可降低腎絲球內高壓、蛋白尿、podocyte 傷害、TGF-β 相關纖維化與發炎訊號。
- 糖尿病的 RAAS 呈現表面矛盾：長期糖尿病常見低 plasma renin activity，但 plasma prorenin 與腎內、尤其集合管 renin 可升高，支持腎內 RAAS 在糖尿病腎病變中的角色。
- endothelin 系統以 ET-1 為主，ET-A 多介導血管收縮與組織傷害，ET-B 多介導 NO/prostacyclin 相關血管舒張、ET-1 清除與利鈉作用；因此 receptor selectivity 會影響療效與水腫風險。
- ET receptor antagonists 可降低蛋白尿，但治療窗窄；fluid retention、周邊水腫與 heart failure 事件是臨床發展的主要限制。
- atrasentan 的 SONAR 試驗採用 enrichment design，只讓白蛋白尿降低且未發生水腫者進入隨機分派；在此族群中，主要腎臟結局下降，但 fluid retention 與 anemia 較常見。
- sparsentan 作為 dual endothelin/angiotensin receptor antagonist，在 IgA nephropathy 的 PROTECT 試驗中較 irbesartan 有更大蛋白尿下降與較慢 eGFR 下降；在 FSGS 中則有較佳部分蛋白尿緩解，但 108 週 GFR slope 未達主要差異。
- 利鈉胜肽包含 ANP、BNP、CNP、DNP 與 urodilatin；ANP/BNP 主要對抗 RAAS，促進利鈉、利尿、血管舒張，並抑制 renin、aldosterone、交感活性與細胞增生。
- BNP 與 NT-proBNP 可用於 heart failure 診斷與預後；腎功能下降會使兩者升高，CKD 與透析族群仍有預後價值，但 heart failure 診斷 cutoff 需調整，透析病人尚無明確診斷 cutoff。
- neprilysin 抑制可增加利鈉胜肽活性；單獨使用效果受未受抑制的 RAAS 限制，與 ACE inhibition 合併則因 bradykinin/substance P 降解受阻而增加 angioedema，因此 ARB/neprilysin inhibition 成為較可行路徑。
- valsartan/sacubitril 在 HFrEF 中改善心血管死亡或 heart failure 住院結局；腎臟 hard outcomes 仍不明，HARP-III 在 CKD 且無 heart failure 者未顯示 measured GFR 或 UACR 優於 irbesartan。
- kallikrein–kinin system 由 kallikrein、kininogen、bradykinin/kallidin、B1R/B2R 與 kininases 組成；腎臟組織 KKS 參與腎血流、利鈉、利尿、抗 vasopressin 與 tubule transporter 調控。
- KKS 在腎病變中的方向不單一：B2R 多呈腎保護，B1R 在發炎與纖維化狀態常被誘導且可能促進傷害；在糖尿病腎病變、缺血再灌流、CKD、lupus nephritis 與 ANCA-associated vasculitis 中，來源描述的實驗結果仍有差異。